Jak terapia genowa leczy dziedziczne dystrofie siatkówki
IRD są spowodowane mutacjami w różnych genach, które odgrywają zasadniczą rolę w strukturze i funkcjonowaniu siatkówki. Terapia genowa ma na celu skorygowanie tych defektów genetycznych poprzez wprowadzenie funkcjonalnych kopii zmutowanych genów do dotkniętych komórek, przywracając w ten sposób ich normalne funkcjonowanie.
Podejścia do terapii genowej IRD:
1. Dostarczanie genów za pośrednictwem wektorów wirusowych:
- W tej metodzie wykorzystuje się zmodyfikowane wirusy, takie jak wirusy związane z adenowirusami (AAV), w celu dostarczenia genów terapeutycznych do komórek siatkówki. AAV nie są patogenne i wiąże się z niskim ryzykiem wywołania odpowiedzi immunologicznej.
- Wektory AAV niosą funkcjonalną kopię zmutowanego genu pod kontrolą odpowiednich elementów regulatorowych.
- Po wstrzyknięciu do oka AAV infekują komórki siatkówki i dostarczają gen terapeutyczny. Komórki zaczynają następnie wytwarzać funkcjonalne białko, które może kompensować wadliwe białko spowodowane mutacją.
Przykłady:
- Luxturna (voretigene neparvovec):Zatwierdzona do leczenia wrodzonej ślepoty Lebera (LCA) spowodowanej mutacjami w genie RPE65.
- Zolgensma (onasemnogen abeparwowek):zatwierdzony do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), dziedzicznej choroby nerwowo-mięśniowej. Ten przykład pokazuje potencjał terapii genowej opartej na AAV w leczeniu innych chorób genetycznych.
2. Dostarczanie genów za pośrednictwem wektorów niewirusowych:
- Niektóre podejścia do terapii genowej wykorzystują wektory niewirusowe, takie jak nanocząsteczki, do dostarczania genów terapeutycznych do komórek siatkówki.
- Nanocząstki można zaprojektować tak, aby przenosiły i chroniły terapeutyczne cząsteczki DNA lub RNA. Można je wstrzykiwać do oka lub stosować miejscowo.
- Wektory niewirusowe mogą mieć przewagę pod względem bezpieczeństwa i zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej w porównaniu z wektorami wirusowymi. Jednak ich skuteczność w dostarczaniu genów do komórek siatkówki może być niższa.
Przykłady:
- GS030 (rAAV2-choroideremia):kandydat do terapii genowej w badaniach klinicznych w leczeniu naczyniówki, choroby IRD połączonej z chromosomem X, spowodowanej mutacjami w genie CHM.
3. Edycja genomu in vivo:
- Podejście to polega na użyciu narzędzi do edycji genów, takich jak CRISPR-Cas9, w celu bezpośredniej edycji zmutowanego genu w komórkach siatkówki.
- CRISPR-Cas9 można zastosować do cięcia DNA w określonym miejscu mutacji, umożliwiając wstawienie, usunięcie lub korektę defektu genetycznego.
- Edycja genomu in vivo może potencjalnie zapewnić trwałą korektę mutacji genetycznej. Jednak wciąż znajduje się on na wczesnym etapie rozwoju i stoi przed wyzwaniami związanymi z bezpieczeństwem i precyzją.
Wyzwania w terapii genowej IRD:
- Dostarczanie genów terapeutycznych do określonych typów komórek siatkówki
- Zapewnienie długotrwałej ekspresji genu terapeutycznego
- Minimalizacja odpowiedzi immunologicznych na wektory terapii genowej
- Zajęcie się różnorodnością genetyczną IRD, ponieważ różne mutacje mogą powodować podobne zaburzenia
- Zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności podejść do terapii genowej
Pomimo tych wyzwań terapia genowa niesie ogromne nadzieje w leczeniu IRD i przywracaniu wzroku u osób z tymi zaburzeniami genetycznymi. Trwające badania i próby kliniczne mają na celu przezwyciężenie tych wyzwań i uczynienie terapii genowej realną opcją leczenia IRD w przyszłości.
